沙門氏菌通常會引起食物中毒，但2019年，71歲的加拿大人愛瑞特·巴爾布爾自愿喝下一瓶含有10億個活性鼠傷寒沙門氏菌的液體，作為對抗胰腺癌的最后手段。當時，胰腺癌已經(jīng)擴散到她體內(nèi)其他器官，她只能活幾個月。她喝下的沙門氏菌經(jīng)過了基因改造，可攻擊癌細胞，且對身體其他部位的毒性比普通沙門氏菌小。巴爾布爾是世界上第一個在接受化療的同時嘗試沙門氏菌療法的人，結果顯示，她的腫瘤縮小到了原來的10%。

英國《新科學家》雜志網(wǎng)站近日報道，新研究表明，一些棲息于腫瘤上的細菌和真菌可影響癌癥的進展和治療情況，有望成為抗擊癌癥武器庫中的新利器。一些相關藥物目前正在臨床試驗中，這些微生物可深入到化療等現(xiàn)有療法難以觸及的地方，為攻擊腫瘤提供替代方法。

腫瘤是細菌的“安樂窩”

細菌、真菌、病毒等微生物棲息于人們腸道內(nèi)，以多種方式影響人體健康。2020年，以色列魏茨曼科學研究所的伊蘭娜·利維婭坦及其同事在《科學》雜志上撰文指出，他們分析了1000多個人類腫瘤樣本后發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)也充滿了微生物。

通過基因測序，利維婭坦在人類的乳腺、大腦、肺、皮膚、骨骼、卵巢、胰腺和結腸8種腫瘤內(nèi)鑒定出了細菌，且結腸和乳腺腫瘤通常會攜帶更多細菌，他們甚至還發(fā)現(xiàn)每種癌癥中都存在著獨特的細菌種群。

同一年，利維婭坦團隊拋出一個爆炸性消息：他們在此前研究的8種腫瘤內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了真菌。美國紐約康奈爾大學的伊利揚·伊利耶夫領導的團隊也在《細胞》雜志上刊發(fā)論文稱，他們對胃腸道腫瘤、肺癌和乳腺癌進行研究后發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中往往含有念珠菌屬、芽生菌屬和馬拉色菌屬等真菌。

利用微生物對抗腫瘤

微生物被腫瘤吸引的原因多種多樣，但科學家們越來越清楚的是，它們的存在會影響癌癥的進展和治療。

比如，伊利耶夫等人發(fā)現(xiàn)，胃腸道腫瘤細胞中較高水平的念珠菌與更高的促炎癥基因活性、癌癥轉移率和更低的癌癥生存率有關。此外，核梭桿菌可以促進癌癥的發(fā)生，伴隨其擴散到身體其他部位，并抑制其對化療的反應。

幾十年來，科學家們已知人乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒（HBV）等病毒會觸發(fā)癌癥的形成，也有了HPV和HBV疫苗來幫助預防相關癌癥的發(fā)生。加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥研究所的羅伯特·霍爾特說，人們或許可以“依葫蘆畫瓢”，開發(fā)出針對致瘤細菌的疫苗，利用其減緩腫瘤的進展，強化對化療的反應，甚至從一開始就阻止腫瘤的形成。

霍爾特團隊正在專門研制一種針對具核梭桿菌的疫苗。該疫苗含有信使核糖核酸（mRNA），能夠指導身體制造在這種細菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質片段，訓練免疫系統(tǒng)識別并殺死這種微生物。該疫苗目前仍在小鼠身上進行測試，霍爾特等人希望有一天能在對普通療法失效的具核梭桿菌陽性結腸癌患者身上開展試驗。

從腫瘤內(nèi)取出“有害”微生物是攻擊癌癥的一種策略，引入“有益”微生物則是另一種策略。加拿大蒙特利爾猶太綜合醫(yī)院負責治療巴爾布爾的腫瘤學家杰拉德·巴蒂斯特表示，經(jīng)過基因改造的沙門氏菌會直接進入腫瘤，并攜帶可以激活免疫系統(tǒng)的白細胞介素-2，在腫瘤部位產(chǎn)生對抗腫瘤的免疫活性。

在巴爾布爾治療效果的基礎上，巴蒂斯特團隊于2020年啟動了一項Ⅱ期臨床試驗，20名患有4期轉移性胰腺癌的患者接受了標準化療，以及經(jīng)過基因改造的沙門氏菌的治療。今年1月公布的結果顯示，參與者的平均壽命為24個月，而一般僅接受標準化療的患者典型生存期為11個月，沙門氏菌也沒有讓這些志愿者生病。

新興抗癌療法前景廣闊

巴蒂斯特指出，這種方法的一個主要優(yōu)點是細菌的制造成本遠低于其他癌癥免疫療法。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近給予沙門氏菌療法快速通道，如果它通過未來的試驗，將盡快上市。

瑞士一家名為“T3制藥”的公司也在使用細菌來強化免疫系統(tǒng)以應對癌癥。該公司首席科學官克里斯托弗·卡斯珀表示，他們試驗的對象是一種名為小腸結腸炎耶爾森菌的細菌，這是一種豬肉污染物，會導致食物中毒，但基因改造可以“降低其毒性”。這種細菌的獨特之處在于其表面有特殊的“納米注射器”，細菌用這個“注射器”將蛋白質注射到細胞內(nèi)。T3制藥公司設計了一種小腸結腸炎耶爾森菌，可將蛋白質注射到腫瘤細胞內(nèi)，釋放信號分子，使免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，對抗腫瘤。

當經(jīng)過基因編程的小腸結腸炎耶爾森菌被注射到患有黑色素瘤的小鼠的血液內(nèi)后，它們選擇性地附著在腫瘤上，導致多達2/3的腫瘤消失，且沒有觀察到嚴重的副作用。該公司剛剛啟動了基因編程小腸結腸炎耶爾森菌治療實體瘤患者的人體臨床試驗。

總部位于美國密蘇里州的BioMed Valley Discoveries公司正在研究梭狀芽孢桿菌攻擊腫瘤的能力，他們將其與檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合使用。公司總裁布倫特·克萊德表示，試驗原理是讓細菌從內(nèi)到外對抗腫瘤，而讓帕博利珠單抗從外到內(nèi)對抗腫瘤，以實現(xiàn)內(nèi)外夾擊。結果將在今年晚些時候公布。

克萊德指出，利用細菌對付腫瘤還是一個新興的領域，仍有很多東西需要學習，但希望很大。巴蒂斯特說，多虧巴爾布爾嘗試了這種不同尋常的療法，科學的進步要歸功于這些人的勇氣。