團(tuán)隊從尿液中篩選出20個蛋白質(zhì)標(biāo)志物并建立模型，成功實現(xiàn)了對輕、重型新冠肺炎患者進(jìn)行分類預(yù)測。該研究表明，從新冠肺炎患者尿液中獲取的蛋白分子可以靈敏地反映機(jī)體的病理狀態(tài)。

◎洪恒飛 本報記者 江 耘

近日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭天南實驗室與合作團(tuán)隊在《細(xì)胞》子刊《細(xì)胞報告》發(fā)表最新研究成果：聯(lián)合團(tuán)隊從尿液中篩選出20個蛋白質(zhì)標(biāo)志物并建立模型，成功實現(xiàn)了對輕、重型新冠肺炎患者進(jìn)行分類預(yù)測，同時有針對性地提出了新冠肺炎患者存在潛在腎損傷的證據(jù)。

該研究表明，從新冠肺炎患者尿液中獲取的蛋白分子可以靈敏地反映機(jī)體的病理狀態(tài)。

正常尿液中包含數(shù)千種微量蛋白，它們與機(jī)體免疫和代謝密切相關(guān)。相比血清、組織等，尿液的獲得無需專業(yè)采集手段，可以滿足日常對健康實時監(jiān)測的需求。

尿液信息量巨大

算法模型提煉出預(yù)測值

鑒定新冠肺炎患者的輕、重型，對于開展治療尤為重要。

據(jù)了解，該聯(lián)合團(tuán)隊通過對1494個血清蛋白、3854個尿液蛋白、903個血清代謝物和1033個尿液代謝物進(jìn)行定量研究分析，發(fā)現(xiàn)尿液中的蛋白分子量分布與全人類蛋白組的蛋白分子量分布一致，即尿液樣本不會遺漏某一類蛋白而導(dǎo)致信息丟失。而且尿液蛋白對于輕、重型新冠肺炎的區(qū)分能力與血清蛋白基本一致。

“運(yùn)用蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的分析手段，我們對新冠肺炎患者組以及健康對照組人員的尿液、血清樣本進(jìn)行了系統(tǒng)研究對比。”郭天南介紹，從蛋白層面分析，輕、重型新冠肺炎患者組患者單位體積的尿液蛋白含量較健康組明顯升高，這個結(jié)果提示，尿液可能會更靈敏地反應(yīng)機(jī)體疾病水平的變化。

醫(yī)學(xué)上傾向于通過具體數(shù)值來判斷健康狀態(tài)，比如測體溫、血壓等。尿液中信息量大，但不同種類蛋白的數(shù)值顯然不夠直觀。為此，聯(lián)合團(tuán)隊建立了基于20個尿液蛋白的機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行運(yùn)算轉(zhuǎn)換。

“可將這一算法模型理解成一個函數(shù)，輸入‘X’‘Y’‘Z’等數(shù)值，能得出一個用于評判的預(yù)測值。”郭天南介紹，預(yù)測值有個數(shù)字區(qū)間，從低到高與輕、重型新冠肺炎患者情況相對應(yīng)。在重型新冠肺炎患者的恢復(fù)過程中，該模型的預(yù)測值隨著時間的延長逐漸降低；而在輕型新冠肺炎患者的恢復(fù)中，預(yù)測值趨于平緩且無明顯變化。該項研究結(jié)果進(jìn)一步證實了這20個尿液蛋白具備對新冠肺炎輕、重型進(jìn)行分類預(yù)測的潛力。“團(tuán)隊已研發(fā)出特制試劑盒，用于尿液樣本采集和高效送檢。”郭天南說。

蛋白失調(diào)損傷腎臟

免疫紊亂觸發(fā)系列問題

細(xì)胞因子是一類主要由免疫細(xì)胞合成、分泌的蛋白質(zhì)。其中，細(xì)胞因子CXCL14參與調(diào)控體內(nèi)許多生物學(xué)過程，如炎癥免疫反應(yīng)，腫瘤相關(guān)的血管生成等。

不受控制的先天性炎癥反應(yīng)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，是導(dǎo)致新冠肺炎患者高死亡率的主要原因。因此，聯(lián)合團(tuán)隊著重關(guān)注了血清和尿液中細(xì)胞因子的變化，對124個血清細(xì)胞因子和197個尿液細(xì)胞因子進(jìn)行了定量研究。

淋巴細(xì)胞減少癥在新冠肺炎患者中很常見，且與患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在尿液中，細(xì)胞因子CXCL14的含量與新冠肺炎患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)具有顯著的相關(guān)性，或可成為生物標(biāo)記物，用于指示新冠肺炎病情的嚴(yán)重程度。

值得關(guān)注的是，該研究通過差異通路分析，得到了許多在差異表達(dá)通路中頻繁出現(xiàn)的蛋白。其中Rho GTP酶家族的CDC42、RAC1/RAC2和RHOA頻繁出現(xiàn)。

“此外，腎臟足細(xì)胞肌動蛋白的動態(tài)調(diào)節(jié)需要消耗大量三磷酸腺苷（ATP）。”郭天南介紹，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，ATP代謝的產(chǎn)物——腺苷含量在重型新冠肺炎患者的尿液中明顯降低，這進(jìn)一步表明患者體內(nèi)可能存在足細(xì)胞運(yùn)動障礙和潛在的腎臟損傷。

聯(lián)合團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，像其他病毒感染一樣，新冠病毒會通過打破體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。基于多項線索，該研究推測出患者體內(nèi)新冠病毒引起的免疫紊亂觸發(fā)的炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)以及細(xì)胞纖維化最終損傷了腎組織。

“臨床數(shù)據(jù)顯示，重型新冠肺炎患者的各型腎損傷指標(biāo)雖然仍在正常范圍內(nèi)，但是相對于健康對照組，已經(jīng)發(fā)生了顯著的改變。”郭天南說，研究表明，新冠病毒可能造成患者腎臟損傷，需要密切關(guān)注新冠肺炎患者腎損傷的臨床指征，并在新冠肺炎康復(fù)后保持對其腎臟功能的跟蹤觀察。