近年來，世界生物科技不斷取得突破，生命健康產(chǎn)業(yè)成為各國新的經(jīng)濟增長點和競爭熱點。,,中國政府和企業(yè)也大力發(fā)展生命健康產(chǎn)業(yè)，在若干領(lǐng)域取得了全球并跑甚至領(lǐng)跑的好成績。不過，國內(nèi)這一重要的新興產(chǎn)業(yè)的成長也正面臨諸多煩惱和瓶頸，如不能及時妥善應(yīng)對，產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展可能受到較大影響。
本文作者：北科生物科技有限公司總裁劉沐蕓
近年來，世界生物科技不斷取得突破，生命健康產(chǎn)業(yè)成為各國新的經(jīng)濟增長點和競爭熱點。
中國政府和企業(yè)也大力發(fā)展生命健康產(chǎn)業(yè)，在若干領(lǐng)域取得了全球并跑甚至領(lǐng)跑的好成績。不過，國內(nèi)這一重要的新興產(chǎn)業(yè)的成長也正面臨諸多煩惱和瓶頸，如不能及時妥善應(yīng)對，產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展可能受到較大影響。
去年的“魏則西事件”在中國細胞治療研究發(fā)展中具有里程碑影響，直接觸發(fā)國內(nèi)細胞治療被全部緊急叫停。當(dāng)時有個鮮明對照，美國JUNO公司正開展的CAR-T臨床研究中發(fā)生了受試患者死亡，美國食品藥品管理局（FDA）用3個工作日放行了該項細胞治療臨床研究。
為何同樣是細胞治療，在美國孕育出重大突破，在中國則生長出“魏則西事件”的不法醫(yī)療，影響行業(yè)正常發(fā)展？是新技術(shù)本身的錯嗎？問題究竟在哪里？
我認為，諸多行業(yè)亂象是由于，在新技術(shù)快速迭代進程中，監(jiān)管、醫(yī)院、企業(yè)、大眾、媒體等存在科學(xué)性與規(guī)范性不足，關(guān)鍵是缺乏與之配套的法律法規(guī)體系和準(zhǔn)入門檻標(biāo)準(zhǔn)的明確，也就是缺失了指導(dǎo)新技術(shù)由實驗室走向應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)路徑和法則。
法規(guī)與監(jiān)管
我從事的細胞治療研究應(yīng)用領(lǐng)域，國內(nèi)的技術(shù)進步、臨床需求和現(xiàn)行法規(guī)間就存在一定沖突。
以內(nèi)地臍帶血庫管理為例。1990年代衛(wèi)計委出臺的臍帶血庫管理規(guī)范沿用多年。當(dāng)時只規(guī)劃批準(zhǔn)了7個省建立臍帶血公共庫，希望為大眾配型服務(wù)，但公共庫禁止跨省采集。2016年最新修訂的管理規(guī)范規(guī)定，醫(yī)院不得接受非公共庫的造血干細胞以治療疾病。還規(guī)定不再新增規(guī)劃臍帶血庫，也就是未來只有這7個省的居民可享受到細胞資源的保存，當(dāng)他罹患疾病需要時，可得到細胞治療。
但近年細胞治療技術(shù)不斷發(fā)展，干細胞是醫(yī)療保健非常重要的要素性資源之一，有眾多疾病治療都離不開干細胞。產(chǎn)后附屬物處置權(quán)歸家庭所有，中國這7個省之外的20多個省的居民想要保存新生兒干細胞資源時，權(quán)利如何實現(xiàn)？當(dāng)其疾病治療需要使用造血干細胞移植時，細胞來源在哪里？按新法規(guī)，這些居民如果個人儲存、個人用是否違法？
當(dāng)技術(shù)快速進步、臨床需求迫切增長、保健意識日益增長時，相關(guān)政策法規(guī)如何與時俱進地適應(yīng)性調(diào)整和規(guī)范，就變得至關(guān)重要。
細胞治療的效用和前景目前已經(jīng)得到了世界范圍的認可，包括中國臨床研究中也有很明確的適應(yīng)癥范圍。艾滋病、白血病、黑色素瘤等之前都是不治之癥。但過去幾年，因為細胞治療等生物科技的進展，它們不再完全是不治之癥，很大概率成為可管理的慢性疾病。
不過，國內(nèi)行業(yè)相較之下，面臨著科研成果轉(zhuǎn)化的不暢。
一是管理存在碎片化。生命健康領(lǐng)域研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化鏈條較長，涉及多個部門。但國內(nèi)還沒有從成果轉(zhuǎn)化全過程和緊迫性出發(fā)形成一個管理的協(xié)調(diào)機制。一個環(huán)節(jié)不協(xié)調(diào)，就可能阻礙整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展。所以，一些科研成果雖然在國際是“領(lǐng)跑”和“并行”，但目前轉(zhuǎn)化受到了一定限制。
“十一五”期間干細胞再生醫(yī)學(xué)已經(jīng)列入國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃，“十二五”生物科技規(guī)劃也把細胞治療列入，“十三五”細胞治療又被列入精準(zhǔn)醫(yī)療計劃和生物產(chǎn)業(yè)規(guī)劃，試圖推動形成一個改善民生的新增長點。
但實際是，細胞治療只是在不斷地臨床研究。目前，臨床應(yīng)用一直沒有時間表和路線圖，去年5月因為“魏則西事件”至今還處于被叫停狀態(tài)。即便2017年6月衛(wèi)計委等6部委下發(fā)的《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》指明專項發(fā)展細胞治療技術(shù)，但仍沒有明確的臨床轉(zhuǎn)化發(fā)展路徑。2015年有四個細胞治療產(chǎn)品的一類新藥申請，歷時2年多，如今被拒了，其中一項成果還獲得了國家科技創(chuàng)新獎。
二是監(jiān)管滯后。細胞治療等新興生物科技領(lǐng)域全球都沒有成熟的監(jiān)管模式。不過，發(fā)達國家和地區(qū)積極支持新興技術(shù)的應(yīng)用和推廣，比如，美國有創(chuàng)新醫(yī)療法案，還有一些新的技術(shù)應(yīng)用法規(guī)來推進基因檢測和免疫細胞治療的發(fā)展。但是，國內(nèi)監(jiān)管創(chuàng)新總體落后于技術(shù)創(chuàng)新，目前整體推廣應(yīng)用逐步地落后于歐美甚至日韓等發(fā)達國家。
三是監(jiān)管缺失。生物科技本身是前沿創(chuàng)新，且在一些領(lǐng)域和環(huán)節(jié)缺少安全規(guī)范的技術(shù)門檻和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，這就出現(xiàn)監(jiān)管缺失，客觀上誘發(fā)行業(yè)亂象，“魏則西事件”折射的“魚龍混雜”可能影響整個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
某種意義上，我們對這些新經(jīng)濟的管理和引導(dǎo)能力決定了它們的發(fā)展速度和高度。
此外，監(jiān)管政策能否與時俱進，有時也取決于企業(yè)的創(chuàng)新能力、核心技術(shù)以及規(guī)范文件體系。
前述美國FDA之所以能在3個工作日內(nèi)履行審查評價職能，并作出符合科學(xué)規(guī)律和行業(yè)發(fā)展的決策判斷，和JUNO公司完善的、可供監(jiān)管部門進行回溯性審查的臨床研究文件檔案和生產(chǎn)記錄有著莫大關(guān)系，套用中國老話就是“這家公司的臨床研究工作做得非常扎實可靠”，為事故鑒定、快速厘清責(zé)任提供了法定書面依據(jù)。這也是決定中、美在細胞治療不同走向的重要因素。
對行業(yè)規(guī)范化的建議
細胞治療技術(shù)本身沒有錯，但管理和自律不到位就可能出錯，要害是從技術(shù)創(chuàng)新、臨床試驗到推廣應(yīng)用的全過程的科學(xué)性和規(guī)范性。對此我想提幾個建議：
第一，要厘清產(chǎn)業(yè)鏈。
應(yīng)注意到，國內(nèi)細胞治療的綿長產(chǎn)業(yè)鏈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——質(zhì)檢平臺是缺失的。現(xiàn)行法規(guī)只規(guī)范了細胞庫、細胞制備中心，以及臨床研究機構(gòu)等，但缺乏第三方質(zhì)檢平臺。并不是新技術(shù)新經(jīng)濟不希望接受監(jiān)管，細胞治療等涉及生命健康，任何用到人體的治療手段和藥物一定要經(jīng)過第三方質(zhì)量認證。上述“事故”原因之一就是過去的監(jiān)管缺乏正確科學(xué)的管理路徑，沒有厘清產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)鍵環(huán)節(jié)的缺失。
第二，厘清新技術(shù)特點，找準(zhǔn)關(guān)鍵控制點。
國內(nèi)現(xiàn)行醫(yī)藥法規(guī)評價監(jiān)管體系是針對化學(xué)藥的，化學(xué)藥的特點是穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，單靶點、單通道，可預(yù)見的藥代動力學(xué)。但細胞治療的作用機制和化學(xué)藥完全不同，它是活細胞特性，多靶點、多通道，與微環(huán)境相互作用。我們在實驗室可能看到，細胞輸入進去后，患者體內(nèi)環(huán)境有500多項靶點測序、500多個上調(diào)表達、幾百個蛋白下調(diào)。
美國已根據(jù)細胞治療的上述特點修改其臨床研究的整個評價體系。但中國仍在用化學(xué)藥的評價體系來評價活細胞治療的安全性和有效性。不過按照傳統(tǒng)方法，是無法講清楚機理機制的。建議建立適合細胞治療生物學(xué)特性的評價體系和方法。
第三，新技術(shù)推廣應(yīng)用需要適應(yīng)性法規(guī)，應(yīng)該用技術(shù)指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評價方法取代行政準(zhǔn)入。
因為要用到人身上，因為害怕一放就亂，于是干脆完全不放，是一種消極做法。
當(dāng)然，也要有基本的準(zhǔn)入門檻。包括場地、人員、硬件、軟件等。我們看到很多醫(yī)院的實驗室說也會生產(chǎn)細胞，可是只有幾十平方米，就說這個地方可以生產(chǎn)細胞，這不符合基本的生產(chǎn)場地的要求，但就是這樣的條件生產(chǎn)的細胞大量用于臨床研究。
其次要有基本的質(zhì)量參數(shù)。比如，干細胞要有正確的命名方法，包括物種來源+組織來源+細胞類型；要有明確的適應(yīng)癥；要有清晰的安全性和有效性指標(biāo)。一些欺騙性的干細胞治療和推銷，連正確的命名方法都不符合（按照相關(guān)法規(guī)，干細胞等處方藥不可做大眾媒體廣告）。很多人以為干細胞什么都可以治，美容、抗衰老、強壯身體等，其實細胞治療不是萬金油。
再次要有兼具速度和效率的科學(xué)支撐，試驗、應(yīng)用和監(jiān)管都應(yīng)有一定的效率。生物科技的很多檢測技術(shù)和評價方法都可提高監(jiān)管效率。比如，用替代性指標(biāo)來代替生存期觀察。細胞治療的基本的安全性和有效性數(shù)據(jù)其實可進行同行評議，可組織小規(guī)模的臨床研究并進行工藝穩(wěn)定性確認，確認其安全性與有效性后，再進一步放大評價，然后上市。
再比如，用細胞系代替動物模型，過去新藥的評價都是用動物模型提升新藥的研發(fā)效率和成功率，現(xiàn)在伴隨細胞治療、細胞生物學(xué)、干細胞再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新藥研發(fā)過程中，很多采用人的細胞系來建立組織器官的模型，例如，用肝細胞、心肌細胞測試安全性，再用細胞系培育疾病的模型來測試有效性。這樣的測試會更接近人的真實環(huán)境，會大大提高新藥研發(fā)效率。
嚴(yán)格管理下加快臨床試驗
2016年5月9日，天津公交站牌上的一則免疫細胞產(chǎn)品廣告。
生命科技和人的生命健康息息相關(guān)，是臨床醫(yī)學(xué)。新技術(shù)如果不進行安全性、有效性的測試，不實際應(yīng)用，就永遠無法發(fā)現(xiàn)有哪些缺陷和問題，就永遠是沒有意義的。但新技術(shù)尤其與生命健康息息相關(guān)的新技術(shù)的臨床應(yīng)用也不能以“創(chuàng)新”的名義規(guī)避監(jiān)管，維護公眾健康與促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的目標(biāo)缺一不可。怎么辦呢？
我們建議用“新技術(shù)城市社會實驗室”，在符合科學(xué)、倫理和法規(guī)的前提下，采取國際通行的創(chuàng)新性醫(yī)療法案實施路徑，選擇終末期疾病進行實驗性治療，從而為新技術(shù)的大規(guī)模推廣提供科學(xué)數(shù)據(jù)、監(jiān)管路徑、倫理評估、法律法規(guī)的建議和可復(fù)制的推廣模式。
在試點和試驗過程中，尤其要嚴(yán)格幾個區(qū)分：
區(qū)分終末期患者與普通疾病患者。對惡性腫瘤等終末期病人，可能療效是優(yōu)先的，在他和家庭充分知情下可嘗試新治療方法和技術(shù)，就可能把惡性疾病變成可管理的慢性病。特殊人群如育齡婦女和兒童，則需安全性優(yōu)先。區(qū)分病人的自主選擇權(quán)和病急亂投醫(yī)。區(qū)分臨床研究和創(chuàng)新性醫(yī)療，臨床研究第一目標(biāo)是為獲得研究數(shù)據(jù)，而創(chuàng)新性醫(yī)療第一目標(biāo)是為搶救患者。即便在西方，更多患者更愿意選擇付費的創(chuàng)新性醫(yī)療而不是加入臨床研究的隊列。區(qū)分臨床路徑與醫(yī)生在臨床實踐中的隨機應(yīng)變權(quán)。此外，未經(jīng)批復(fù)不等于無效有害。
實驗性治療應(yīng)滿足安全性和有效性的科學(xué)前提；應(yīng)有足夠的法律保障，厘清醫(yī)生、病人等各方責(zé)任，醫(yī)生要有醫(yī)德，病人也要尊重科學(xué)，并建立補償機制；要經(jīng)過嚴(yán)格的倫理審核，保障程序合法、動機正義。
總之，我們希望形成一個各方良性互動的生態(tài)，治病救人與遵紀(jì)守法是統(tǒng)一的，維護公眾健康與促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展是統(tǒng)一的，由新技術(shù)和新需求驅(qū)動法規(guī)的適應(yīng)性調(diào)整，而不是依賴行政準(zhǔn)入和監(jiān)管者便利。生物科技進步是以人的健康為目標(biāo)的，一切都應(yīng)為該目標(biāo)實現(xiàn)提供保障。
（采訪整理記者/趙福帥）
